卻說王莽把劉嬰當作傀儡，凡事都由自己決斷。幫他登上假皇帝寶座的王舜、甄豐、甄邯等心腹均提升了官職。但王莽攝政，也遭到了一部分皇族的反對。
安眾侯劉崇首先起兵討莽。劉崇系長沙定王劉發六世孫，劉發系景帝子。聽說王莽為假皇帝，遂與丞相張紹商議道：“王莽必危劉氏，天下共知莽奸莫敢發難，我當為宗族倡義，號召天下同誅此賊！”張紹很是贊成，劉崇不顧利害，率部下百餘人進攻宛城。宛城守兵卻有數千，一經對仗，任你劉崇如何忠勇也是多寡不敵。劉崇及張紹都死於亂軍中。劉崇族父劉嘉，張紹從弟張竦未被殺死，只恐王莽追究，反詣闕謝罪。王莽欲牢籠人心，下詔特赦。
偏東郡地方又有義兵崛起，傳檄討逆，為首的乃是郡守翟義。翟義表字文仲，居官正直，見王莽勢將篡漢，不由義憤填胸，遽謀起義。他外甥陳豐年只十八，卻生得膽力兼全。翟義召入陳豐議道：“新都侯王莽攝天子位，故意擇定幼主號為孺子，將來必篡漢家。今宗室衰弱外無強藩，沒人敢抗國難，我父子受國厚恩義當討賊，汝意如何？”陳豐揚眉抵掌朗聲應諾。
翟義恐陳豐一人不能濟事，再約東郡都尉劉宇，嚴鄉侯劉信，及劉信弟劉璜共同起事。推立劉信為天子，自稱大司馬柱天將軍。劉信系東平王劉雲子，所以將他推戴以便號召。當下傳檄郡國，略言王莽鴆殺平帝，攝天子位欲滅漢室，今天子已立，當恭行天罰等語。遠近義士見他名正言順，卻也慨然樂從。
翟義克日興師，自東郡行至山陽，約得十餘萬眾。警報傳到長安，王莽不覺心驚，幾乎食不下咽。慌忙召集黨羽決議迎敵，拜輕車都尉孫建為奮武將軍，成都侯王邑為虎牙將軍，明義侯王駿為強弩將軍，城門校尉王況為震威將軍，忠孝侯劉宏為奮衝將軍，震羌侯竇況為奮威將軍，盡發關東兵甲，分道攻擊翟義。
正在陸續進兵的時候，槐裡人趙鵬、霍鴻自稱將軍，殺死官吏聚眾相議道：“今王莽盡遣猛將精兵東向防敵，京師空虛，我若進攻長安一鼓可破。”眾人都贊成，相從者有十餘萬人，一齊殺奔長安。霎時煙塵沖天喊聲震地，火光直射入未央宮前殿。王莽聞訊愈加恐慌，急命王級、閻遷諸人為將軍，前往堵擊趙鵬等眾。王莽同時不斷調動大軍鎮壓翟義的部隊。
七將軍會齊陳留，與翟義等大戰一場，先斬劉璜，後獲翟義，劉信逃得不知去向。翟義被捕後被磔死。七將軍班師西行移攻三輔，趙鵬、霍鴻力戰而死，餘人四散逃命。
王莽連得捷報大喜過望，當即大封諸將頒爵五等。王太后已知王莽奸詐百出，但權在莽手不能不從。期門郎張充頗懷忠義，密邀同志五人刺殺王莽，改立楚王劉紆為帝。不幸謀洩都被殺死。
戊辰三年，王莽自謂威德日盛，大獲天人之助，便詔蘇獻等人共議即位之事。王莽道：“漢室已傾，吾假子嬰為帝，今枉受一虛名，將何如耶？”蘇獻道：“吾主威鳴海外聲震京都，天下吏民全都畏服。子嬰乃漢朝枝葉，不可久立為君。不如乘此滅之，自取天下豈不全乎？”王莽欣然答曰：“將軍所言甚當。”時十一月，將居攝三年改為新始元年，王莽即真天子之位，定國號“新”。文武百官悉封贈訖，各個謝恩而退。
王莽篡位以後，傳國御璽尚在太皇太后手中，便想向她索取，於是召王舜入內囑咐數語。王舜直至長樂宮中向王太后取璽。王太后罵道：“汝父子兄弟蒙漢厚恩尚無報答，今受人託孤，反乘機篡奪，如此過去，恐狗彘將不食其餘。天下有象你等兄弟的麼？且王莽託言金匱符命自作新皇帝，儘可自去制璽，還要這亡國璽何用？我是漢家老寡婦，死且旦夕，欲與此璽俱葬，你等休得妄想！”說著涕泣不止，侍女統皆下淚，王舜也俯首唏噓。過了片時，王舜又仰頭申說道：“事已至此，臣等無可挽回；若王莽必欲得璽，太后能始終不與麼？”王太后沉吟半晌，竟取出御璽狠命摔在地上，且大罵道：“我老將死，看你兄弟能不滅族否？”王舜也不答言，拾璽即出繳與王莽。
王莽見璽上已缺一角，問明王舜，知道被太皇太后擲碎。不得已用金修補，終留缺痕。這御璽乃秦朝遺物，由秦子嬰獻與漢高祖，漢高祖留與子孫，這時暫歸王莽。王莽改稱太皇太后為新室父母皇太后，孝平皇后為定安太后，一是姑母，一是女兒，所以仍然留居深宮。
未幾廢孺子嬰為定安公，命孺子嬰即日移居住所。王莽恐劉氏諸臣與他相親，特設門衛使者多人把守其宅，不準諸臣往來，並禁乳母與孺子嬰說話。可憐孺子嬰遭此軟禁，長大以後竟成了一個呆子，連六畜都不知其名。更始之時，平陵人方望想立之為帝，劉玄遣兵將孺子嬰殺死，這是後話。
卻說王莽殺死王獲、王宇之時，妻子王氏痛子情切，終日啼哭，遂至兩眼失明。
此時王莽還有王安、王臨兩個兒子。王安為人心地不明，終日恍恍惚惚。王臨人頗乖覺，甚為王莽所愛，立之為太子。王莽見其妻得病，便命王臨住在內宮奉侍其母。
王臨既住宮中，遂與其母侍女原碧私通。王臨得知原碧曾經受過王莽寵幸，怕王莽知道此事後不肯饒恕，便與原碧共議欲殺王莽。恰好此時其妻劉愔前來告訴道：“妾猜宮中將有白衣會。”王臨聞之大喜。原來王臨之妻乃是國師劉歆之女，能通星學。夜觀天象時見木星與金星會在一處，名為白衣會，主有喪服。王臨以為凶兆肯定應在王莽身上，謀弒之事必能成功。真是奸臣生賊子，王臨與侍女私通便欲殺父，天道昭彰報應不爽。
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王臨正欲與原碧實行謀弒，誰知天上忽然起了大風，颳得屋瓦皆飛，大木盡被拔起。王莽遭此風災無可解說，於是下了一道詔書，說是陰陽不和風雨為災。其咎在於王臨有兄卻被立為太子，名稱不正之故。王莽便將王臨貶為統義陽王遷出宮外。王臨出宮之後既不得見慈母，又不得會情女，滿懷悵望愁極無聊，乃寄書與母，略言父皇待遇子孫很是嚴酷，前次兄侄壯年早死，臣恐母後不測，兒也不知命在何時。王氏見書傷感擲置案上，正巧王莽入宮問疾看見此書，順手取來一閱，王莽見王臨說他虐待子孫，心中十分憤怒。不過妻子病危不便發作，便將臨書藏入袖中忿然趨出。
到其妻死時，王莽不準王臨前來臨喪；王莽將妻收殮，葬於渭陵西邊的一個場地。因為王太后死後葬在渭陵，王莽將妻葬在此地，以為可以永遠侍奉王太后。
王莽葬妻已畢，再將王臨追究，心想王臨住在內宮，如有不法舉動應當瞞不過原碧。遂命執法官吏將原碧拿去嚴刑拷問。原碧受不過酷刑，卻供出與王臨通姦欲謀害王莽等情。王莽大出意外，立命捶死原碧。他怕此事傳出去後惹人笑話，又命人將審案官吏全部殺死埋在獄中。可憐此班問官無辜被殺，家中尚不知其人死活。
王莽殺了問官，即賜藥與王臨命其自盡。王臨寧可自剄不肯服藥，拔刀刺胸須臾畢命，王莽賜諡曰繆。
王臨死後，王莽又下詔告知國師劉歆，說王臨不明星學，聽劉愔說宮中有白衣會所以才犯罪，劉歆接到此詔慌忙將女兒召去責備。劉愔服藥自盡。當月王莽之子王安及王宇之子公明、公壽皆得病而死。王莽至此妻亡子喪孫兒又死，雖然篡得大位，只剩得孤寡一身。
在對外關係上，西漢王朝經過百年來的文治武功，四方少數民族都已經馴服，連最強勁的對手匈奴也徹底認慫，不敢南下牧馬。王莽上位後，四方各國本著“有奶就是娘”的務實精神，紛紛向他表忠心，求包養，沒有一個敢為老劉家叫屈。
可王莽還嫌不夠。在他的宏大構想中，這些四方部落應當像周朝時的屬國一樣，他們不配稱“王”或者“單于”這些名稱，現在的名稱和所用器物已經“僭越”了，要給他們改改規矩。
稱帝第一年，王莽派出五路使者奔赴各地，目的是送去新皇的符命和印信，換回漢朝的舊印信。這五路使者稱為“五威將”，每將配屬五個元帥，一路彩旗招展鑼鼓喧天，排場搞得挺大。
辭舊納新，對於這些小國來說根本無所謂，給誰進貢不是進貢？可在王莽親自授意下，這場本來只是走走過場的外交秀，卻搞得天怒人怨狼煙四起。
南行的一路使者到了益州四川，把雲貴高原上的句町王改成了句町侯；西行的一路使者到達西域，將沿途各國國王一律降為侯爵；東行的一路使者到達遼東、朝鮮半島，因高句麗王不服，就動用軍隊攻打，並惡作劇般地將“高句麗”改為“下句驪”。
造成最嚴重後果的是北行匈奴的使者。漢朝授給匈奴單于的印信上刻的是“匈奴單于璽”五個字，而這次送來的新印內容卻是“新匈奴單于章”六個字。加了個“新”字，意思是匈奴是“新朝”的屬國，“璽”改為“章”，意思是你個吃生肉的，不配跟我一樣使用帝王的專屬詞彙。
五威將王駿等人心裡有點打鼓，覺得這趟差事不好辦，他們商量後決定採用欺瞞戰術。先是給單于送了份大禮，哄得單于挺開心，趁著單于眼花繚亂之時，告訴他要換新印，讓他先把舊印交出來。
單于已經被珍珠寶物弄得兩眼迷離，想也不想就將舊印從身上解下來。旁邊的大臣提醒他：沒看見新印文字，先別急著交舊印。單于大大咧咧地說：印文還能變更嗎？伸手就遞給了王駿。
粗心的單于拿到新印也不開啟，掛在身上就開心地與王駿他們大吃大喝。喝完大酒回來，新朝使者右帥陳饒說，如果單于明天發現印文有變，肯定要回舊印，不如現在就將舊印砸爛！王駿猶豫不決，陳饒一把搶過舊印，用斧子砸破。
單于次日酒醒後果然派人來索要舊印，並表達強烈不滿：新印把我降格為新朝的屬國，又用“章”不用“璽”，太不尊重人了，我還是喜歡舊印。
王駿將舊印碎碴捧給匈奴人：按規定，我們已經銷燬舊印，這堆碴子單于要的話就留下做個紀念吧。
單于開始怨恨新朝，開始找碴兒集結軍隊南下。而好大喜功的王莽卻認為“五威將”宣揚了國威，將他們全部封為子爵，所屬元帥都封為男爵，陳饒因“破璽之功”，破格封為子爵。
這一輪外交活動，王莽的虛榮心得到了滿足，但惡果隨即紛至沓來——
被降為侯爵的句町首領“邯”發怒不肯服從，被新朝柯郡大尹周歆誘騙處死，其弟“承”起兵殺死周歆，不斷內擾；
高句麗侯“騶”因發表不滿言論，被新朝地方長官嚴尤誘殺，首級傳送長安，當地的貉等部族大舉侵犯邊境，遼東大亂；
西域車師王氣不打一處來，謀劃逃歸匈奴，西域都護但欽將他斬殺，其部落歸降了匈奴。隨後焉耆諸國紛紛叛亂，殺死但欽，存在百餘年的西域都護府土崩瓦解。而駐紮西域的新朝將領史陳良等人看到西域大亂處境危險，竟殺死校尉刁護，裹脅二千人投奔匈奴；
新朝對實力最強的匈奴全面開戰。心理有點變態的王莽先過足嘴癮，親自將“匈奴單于”的稱號改為“降奴服於”（意思是投降的奴隸，臣服於我），在全國範圍內動員數十萬部隊向邊境集結。
頗具浪漫主義氣質的王莽下令，各路兵馬和物資從全國各地運往北方邊郡，必須全部到齊後才能同時出擊，目標要窮追匈奴，直打到西伯利亞（丁零部落）後才准許收兵。
但匈奴不等他擺好架勢就動手了，他們在漫長的邊境線上往來如風，搶了就跑，邊郡百姓損失慘重，雁門、朔方兩郡太守都被斬殺。
而不斷集結到邊境的新朝部隊，不敢自行攻擊匈奴，旺盛的精力無處發洩，開始在地方上滋事擾民，百姓不堪愁苦，紛紛流浪逃亡，成為所謂的“盜賊”，幷州、平州一帶動盪不安。北疆自漢宣帝以來，數代人都看不見烽火警報，人口繁殖牛馬遍野，經過這番折騰，幾年間就變得一片荒涼，白骨無收。
長期以來，王莽篡漢而取得帝位，所以被視作逆臣賊子。不過近代胡適為其平反，認為王莽是一個社會主義者。之後傅樂成、呂思勉、韓復智也都認為，王莽的人格是沒有問題的，他博學、禮賢下士這些都不是假的，雖然改制失敗，但絕非一無可取之處。
王莽的姑母是當時的太皇太后王政君。外戚的地位在漢朝一直舉足輕重，像王莽這種出身一般都會在朝中身居要職。但是王莽年輕時是以賢能謙遜而聞名的，在眾多世家子弟之中，王莽的品格、能力和作風，是非常獨樹一幟的。
王莽是中國歷史上第一個提出廢除奴隸制度的人，杜絕人口販賣，直接讓無數出身卑微的奴才和小妾有了自己的人格和人生自由。他講究科學，親自動手解剖屍體，宣揚人人為本，人人平等。他發明了世界上第一個“遊標卡尺”，至今成謎。
王莽把土地收歸國有，重新分配，沒有土地的佃農，由政府分給土地;一切天然資源，為國家所有，只能由政府開採;實行酒、鹽、鐵專賣制度，由中央政府統一發行貨幣。人民婚喪嫁娶，可向政府貸款，不收利息。從事農商事業貸款，政府只收取純利十分之一的本息，這一制度可以說比現在的銀行還人道;由政府控制物價，防止商人操縱市場，以消除貧富不均;食糧布帛之類日用品，在供過於求時，由政府照成本收買，求過於供時，政府即行賣出，以阻止物價上漲;等等。王莽的初衷無疑是善良的，中國歷史上最大的社會矛盾就是“貧富不均”，而歷次農民起義提的最多的口號就是“均貧富”、“打土豪分田地”。但王莽的政策觸動了財產私有的利益，在實施過程中引起了強烈的牴觸。