卻說從王莽篡位開始，國內各路勢力你來我往，在中原大地上開啟了花；這時西域人可就不服天朝管了，紛紛脫離漢朝的控制。
劉莊即位時又安排大臣班超出使西域，重新和西域人聯絡感情，並且在當地建立了指揮中心（都護府）。
班超是班彪的兒子，班固的兄弟。班彪離開隗囂後跟竇融在一起，後來漢光武請他做文官整理歷史。他死了以後，漢明帝叫他的兒子班固做蘭臺令史，編輯歷史書籍。班超跟著哥哥做抄寫工作。沒多久也做了蘭臺令史。哥兒倆都像他們的父親那樣很有學問，可是性情不一樣。班固喜歡研究九流百家的學說，專心致志地編寫歷史。班超不願意老是趴在案頭上寫東西，眼看匈奴和西域不斷地侵犯邊疆。他就扔了筆桿氣憤地說：“大丈夫應當像傅介子、張騫那樣到塞外去立功，怎麼能老是悶在書齋裡寫文章呢？”於是他就去投軍了。
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那時候顯親侯竇固（竇融的侄子，漢光武的女婿）執掌兵權。為了抵抗匈奴，他曾經出過幾次兵。他想採用漢武帝的辦法，先聯絡西域斬斷匈奴的右胳膊，再去對付匈奴。公元74年，他派班超為使者去通西域。班超帶著隨從的人和禮物到了鄯善。鄯善王雖然歸附匈奴，向匈奴納稅、進貢，可匈奴還要勒索財物，他也不大滿意。漢朝幾十年來顧不到西域，他便勉強聽著匈奴的命令。這次漢朝又派使者來，他願意脫離匈奴結交漢朝。班超住了幾天，正打算再往別的國家去，忽然覺得鄯善王對待他們不像前幾天那麼殷勤，供給他們的酒食也不那麼豐富。班超起了疑心，覺得這裡面有鬼。
他跟隨從的人員說：“鄯善王對待咱們跟前幾天不一樣。你們看得出來嗎？”他們說：“我們也覺得有點兩樣，可是不知道為什麼。”班超說：“我想一定是因為匈奴的使者到了。鄯善王怕得罪匈奴才故意對咱們冷淡。”話雖如此，但終究是一種推想。剛巧鄯善王的手下人送酒食來。班超裝作挺有把握地問他：“匈奴的使者來了幾天了？住在什麼地方？”鄯善王原來瞞著班超，正跟匈奴的使者打著交道，那個手下人給班超這麼一詐，還以為他早已知道了，就老老實實地說：“來了三天了。他們住的地方離這兒有三十裡地。”班超把那個人扣留起來，不讓他去透露風聲。他召集隨從的三十六個人一起喝起酒來。
大夥兒正在興高采烈的時候，班超站起來對他們說：“你們跟我來西域原來是為了立功，沒想到匈奴的使者到這兒才幾天，鄯善王就對咱們不客氣了。要是他把咱們抓起來送給匈奴，咱們連屍骨都不能還鄉了。大夥兒看怎麼辦？”他們說：“我們逃也逃不了啦，是死是活全聽您的！”班超說：“不入虎穴焉得虎子？現在只有一個辦法：趁著黑夜到匈奴的帳篷周圍，一面放火一面進攻。他們不知道咱們有多少兵馬一定著慌。只要殺了匈奴的使者，鄯善王膽就大了。大丈夫立大功稱英雄，在此一舉了。”大夥兒都說：“好！就這麼拼一拼吧！”
一切都準備好。到了半夜裡，班超率領三十六個壯士向匈奴的帳篷偷襲過去。那天晚上正趕上刮大風。班超吩咐十個壯士拿著鼓躲在匈奴的帳篷後面，二十個壯士埋伏在帳篷前面，自己跟其餘的六個人順著風向放火。火一燒起來，十個人同時擂鼓、吶喊，其餘的人大喊大叫地殺進帳篷裡去。匈奴人從夢裡嚇醒，急得走投無路。班超和壯士們殺了匈奴的使者和三十多個隨。他們割下使者的頭跑到外邊，立刻把所有的帳篷都燒了。那些沒逃出來的匈奴兵有給燒死的，有逃了的。班超他們回到自己的營裡，天剛剛發白。
班超請鄯善王過來，他見了匈奴使者的人頭又是高興又是害怕。班超對他說：“從今以後你只要一心一意抵抗匈奴，匈奴就不敢再來侵犯你們。”鄯善王趴在地上磕著頭說：“願意聽從漢天子的命令。”班超扶他起來，好言好語地安慰一番。鄯善王為了表示真心交好，就叫他兒子跟著班超到洛陽去伺候漢朝的天子。
班超回去向竇固報告聯絡鄯善的經過。竇固高興地向漢明帝奏明班超的功勞。漢明帝再派班超去通於闐，叫他多帶些兵馬去。班超說：“于闐地方大，路又遠。宣揚威德不在人多，主要是幫助當地的人民抵抗匈奴。要是出了岔子，就是多帶幾千個士兵去也不頂事，還不如仍舊帶著原來的三十六個壯士去。只要隨機應變也就夠了。”漢明帝覺得既然派他到西域去宣揚威德，就叫他多帶些禮物去。
班超帶著原班人馬，走了好多日子才到了於闐。於闐王知道班超的厲害，只好接見他們。可是於闐王接見班超的時候並不怎麼熱心，班超要他脫離匈奴聯絡漢朝。他也知道老百姓一向反對匈奴的侵略，可他仗著匈奴可以壓制自己的百姓，匈奴對他也沒有什麼大害處，因此一時決定不下。他叫巫人去向大神請示。巫人就作起法來，他假裝大神開口說：“你為什麼要去結交漢朝？漢朝使者的那匹馬倒還不錯，可以拿來祭我。”於闐王就派人向班超請求把那匹馬送給他。班超知道那個巫人在搗鬼，就說：“可以。叫巫人親自來取。”巫人得意揚揚地到了班超那兒，班超也不跟他說話，拔出刀來就把他殺了。他提著巫人的腦袋去見於闐王，對他說：“這個人頭就跟匈奴使者的人頭一樣。你要是再勾結匈奴，這人頭就是個榜樣。你怎麼不去打聽打聽鄯善王是怎麼送他兒子到漢朝去的？”
於闐王瞧見那個人頭後就已經愣住了，再給班超這麼一說更是軟了半截。他說：“願意歸向漢朝。”於是就暗裡發兵殺了匈奴的將官，把他的人頭獻給班超，班超這才把隨身帶來的禮物送給於闐王和他手下的大官。他們得到金、銀、綢緞和布帛後都很高興。於闐王也像鄯善王那樣派他的兒子到漢朝去做抵押。
于闐、鄯善是南路主要的國家。他們結交了漢朝，別的國家大多也都跟著過來了。北面的龜茲和疏勒還站在匈奴那一邊，因為龜茲王是匈奴立的，他仗著匈奴的威力殺了疏勒王，立龜茲人兜題為疏勒王。班超斷定疏勒人不會甘心讓別國的人做他們的王。於是派田慮到疏勒去，告訴他們怎麼對付兜題。
田慮帶著十幾個壯士到了疏勒，勸兜題結交漢朝。兜題不敢得罪漢朝的使者，可是也不願意結交漢朝。田慮見兜題左右只有幾個衛士，就出來吩咐十幾個壯士衝進帳篷，拖倒兜題把他綁上。班超料到疏勒人不會幫助兜題的，果然那幾個衛士都逃散了。田慮把兜題拖到外邊，班超正好趕到。他對疏勒的官員和老百姓說：“龜茲殺了你們的國王，你們怎麼不替他報仇，反倒投降敵人呢？”他們說：“我們沒有力量，自己正恨著自己吶。”班超說：“我是漢朝的使者，願意幫你們主持公道。你們可以立自己的國王。”他們就立原來的王子為國王，還要求班超把兜題處死。班超說：“殺了他有什麼用呢？不如把他放回去，好叫龜茲知道漢天子是不願意隨便殺人的。”
班超吩咐手下人把兜題松了綁，叫他回去告訴龜茲王不要反對漢朝。兜題連連磕著頭說：“我一定勸告大王不再反對。”他向大夥兒拜了幾拜就回到龜茲去了。疏勒趕走了敵人，有了自己的國王，都歡天喜地地謝過班超，還請他住在那兒，免得龜茲再去欺負他們。班超派人向竇固報告。竇固就讓他留在疏勒。
接著明帝派陳睦為西域都護，耿恭、關寵為校尉，讓他們帶一些兵馬駐紮在車師。
不久北匈奴單于派大將率領兩萬騎兵進攻車師，殺了車師后王。耿恭招募幾千人馬打了一仗，殺了幾千個匈奴兵。可因為人馬太少，他就守住城不再出去。匈奴把城外的水道全堵死，不讓一滴水流到城裡去。耿恭叫士兵們打井，可是打了十五丈深，還沒有水。他們渴得實在沒辦法，只好喝馬尿。後來連馬尿也沒有了，他們就把馬糞榨出汁來作為飲料。耿恭叫士兵們繼續往下挖，他自己也像小卒一樣拿著筐子不停地搬土。士兵們見大將親自動手，立即都頓起精神拼命地挖，一定要挖出水來。挖啊，挖啊，挖到一個地層，忽然譁譁譁地湧出泉水來了。全軍高興得連連高呼“萬歲”。
耿恭對士兵們說：“先不要把水喝了。只要咱們再熬一下，匈奴就會退去的。”士兵們就都咬著牙，有水也不喝。耿恭命令士兵們把水一桶一桶地往城下倒。匈奴們見了直吐舌頭，他們見漢軍有水，突然都上馬逃走了。
耿恭雖然渡過了這一次的難關，可是要守住西域抵抗匈奴，靠這一點兵力是不夠的。果然就在那一年，匈奴兵馬一到，焉耆王和龜茲王都反悔了，他們殺了西域都護陳睦，又進攻校尉關寵。接著車師王也反悔了，跟北匈奴聯合起來攻打校尉耿恭。關寵上書向漢明帝求救，不料漢明帝死了，漢章帝剛即位。中國有了大喪，漢章帝才十八歲，大臣們大多不主張去救。司徒鮑昱說：“駐紮在西域的將士是朝廷派去的。他們有了急難就把他們扔了，將來誰還肯出去抵抗呢？再說駐紮在西域的兵馬才幾千，他們都抵抗了這麼多日子，可見匈奴的兵力也不怎麼強。只要吩咐酒泉和敦煌的兩個太守各發兩千精兵去幫助關寵、耿恭，他們就可以對付匈奴了。”
於是漢章帝拜酒泉太守段彭為大將軍。段彭調張掖、酒泉、敦煌三郡的人馬和鄯善的騎兵日夜趕路往車師那邊去。因為路遠一時不能趕到。耿恭那邊的糧食已經吃完了。他們宰了一匹馬，挨了幾天，後來弄得可以吃的東西都吃完了，耿恭鼓勵士兵們說：“上次沒有水喝，到底給咱們挖出水來了。咱們得堅持下去！”他們就把皮鎧甲、弓弦、皮靴等煮成羹湯湊合著過日子。北單于知道漢兵不能再挨下去，就派使者對耿恭說：“要是肯投降，單于就封將軍為王，還把自己的女兒嫁給將軍。”耿恭不理他。那個使者就指手畫腳地嚇唬他說，要是不投降，命就難保了。耿恭把他砍了，還把他的人頭掛在城門樓子上。北單于火了，吩咐將士們加緊攻打。耿恭他們正在萬分危急的時候，段彭的救兵到了。
段彭的七千多精兵到了車師，連著打了幾個勝仗。他們把敵人殺了三千八百多，活捉了三千。北匈奴嚇得逃了回去。車師不能抵抗，投降了。段彭救出了關寵，可是沒幾天關寵害病死了。耿恭這一邊的人已經不多，他讓當地的士兵都回去，自己只帶著二十六個漢兵回來。沿路又死了一半人馬，到了玉門關時只有十三個人了。玉門關守將鄭眾上了個奏章，說耿恭那樣的人比得上蘇武，司徒鮑昱也這麼說。漢章帝就拜耿恭為騎都尉，同他回來的人也都升了官職。
對於是否繼續經營西域，劉炟舉棋不定，大臣們也有爭論。由於確實存在人力和物力上的困難，劉炟詔令滯留西域的漢朝人員回國。
班超接到撤退的詔書，他收拾行裝，備好馬匹，準備返回久別的祖國。在西域生活多年，他有些依依不捨，西域人民也愛戴和尊敬他。聽說班超要回國，疏勒人民驚惶不安，因為班超對付匈奴有辦法，班超一走，又要永無寧日了。疏勒都尉抽出長刀滿面流淚地對天長嘆道：“漢朝使節棄我而去，我國必為匈奴所滅。與其翌日死亡，不如現今魂隨漢使！”說罷引刀自刎。
班超雖然也難捨難分，但王命在身只好撥轉東行。不久到了於闐國，于闐人民攔道迎接班超，聽說他要東歸都失聲痛哭，就近的人們抱著班超的馬腿不讓他離開。班超只好上書劉炟請求留在西域。劉炟同意了他的請求。
在西域諸國中，烏孫最為強大，劉炟又派遣使臣前往烏孫。烏孫國王非常高興，於建初八年派遣使者回訪漢朝表示友好。於是劉炟提升班超為將兵長史，授予他代表東漢政府在西域行事的權力。