卻說公孫述不斷擴充自己的地盤，還打算由江陵這邊過來；隗囂也打算向南發展。漢光武說：“將士們都疲勞了，我真不想再去跟他們兩個人多事。我三番五次給他們寫信，勸他們歸附，還說決不虧負他們，可是他們始終不樂意。怎麼辦呢？”馮異說：“不去征伐，他們是不會投降的。我願意聽從吩咐。”漢光武說：“關中是通隴、蜀的要道，你在那裡鎮守不能離開。你先回去，我再排程兵馬，想辦法去征伐蜀地。”漢光武就叫馮異回到關中去，還吩咐他把家屬都帶去。
公元32年，劉秀親率大軍來戰隗囂，軍隊行至漆縣時，不少漢將認為地形複雜，前路未卜，不宜深入。劉秀聽了後也猶豫不定。正好馬援奉命趕到，劉秀忙將軍議的事說給他聽，並徵求他的意見。馬援認為隗囂據險抗命，已然將士離心，只要乘機進攻，必獲全勝。當前漢軍所慮者，不過是隴右地險難攻，若不熟悉此間地形確實難辦，可如今有老馬識途，破之易如反掌。說罷馬援讓人取些米來，當著劉秀的面用米堆出隴右的山谷溝壑，然後指點山川要津，標示出各軍進退之路。如此直觀詳盡的三維地圖，讓劉秀眼前一亮，大喜道：“敵虜盡在眼中矣！”自帶導航的馬援憑著一出堆米為山，奠定了平隴大功。
此後劉秀揮軍直進，抵達高平第一城。河西軍閥竇融率領敦煌、酒泉、張掖、武威、金城五郡太守及羌、小月氏等步騎數萬、輜重車五千輛前來與劉秀會合，然後分兵數路攻隴。隗囂部下十餘萬人不戰而降。隗囂逃到傳說中諸葛亮玩空城計的西城，援隴的蜀軍也逃至上邽。劉秀秀完神通後就回洛陽了，臨行前他特意寫信給岑彭說：“若能攻取西城和上邽兩地，便可放心地南擊蜀地。人生苦短，既得隴，復望蜀，你要抓緊啊！”成語得隴望蜀就在劉秀的感慨聲中油然而生了。
岑彭感受到皇帝早日蕩平天下的渴望，也為西城久攻不下而苦惱。於是決定水淹西城，到了十一月份，蜀中的援兵陸續趕到，而漢軍的糧食卻吃得差不多了，缺吃少穿的漢軍受不了西北的苦寒，只得燒燬輜重後相繼退兵。隗囂收拾殘部，一時又奪佔隴西數郡。
建武九年正月隗囂死去，王元隻身逃奔公孫述，隗囂的兒子隗純等投降，隴西平定。
建武十一年春，徵南大將軍岑彭又發起進攻，蜀將任滿大敗。王政斬任滿首級向岑彭投降。
岑彭親率主力北上，經過墊江直接進攻平曲。這裡是蜀軍的一個大糧倉，雖然有軍士守護，但根本來不及抵抗，就白白將數十萬石糧草拱手相讓。
岑彭繼續進攻成都，所到之處勢如破竹，各城邑都開門向岑彭投降，岑彭就長驅到達武陽，繞出王延岑部的後方，蜀地震驚。公孫述更是大驚失色，以杖頓地道：“是何神也！”
光武帝欲招降公孫述，遣使致書曉示禍福，並舉大義相勉，誓不相害。公孫述覽書後出示給心腹常少、張隆看，常少與張隆都勸他降漢。公孫述瞿然道：“廢興由命，哪裡有投降的天子呢！”。常少與張隆等不敢再言，自思亡在旦夕，相率憂死。
岑彭駐軍在彭亡，傳說中活了八百歲的彭祖在此羽化登仙，當地人為了紀念他，就將此地稱為“彭亡”。當嚮導告知岑彭此地叫彭亡後，岑彭愣了一下，隨後對親將說：“本將叫岑彭，此地卻叫彭亡，怎麼聽怎麼彆扭！”岑彭打算移營，可當時天色已晚多有不便，只得命人小心戒備。這時來了一個蜀中逃亡之人，自稱是公孫述的親隨被打來奔。岑彭不防有詐立即召見。哪知來人看似猥瑣卻極有勇力，他一邊和岑彭講成都的事，一邊搶過軍卒的武器刺向岑彭，岑彭措手不及竟被刺死。帳下士卒一擁而上殺死刺客，也沒來得及問他姓名。想不到這個叫彭亡的地名如此靈驗，彭祖、岑彭都亡於此地。後人有詩嘆曰：
“雨驟風馳善用兵，
公孫擊地嘆如神。
如何壁壘疏防夜，
已悟彭亡竟殞身。”
岑彭之死是蜀人的不幸——岑彭進入成都平原後，約束軍紀，下令軍士不得擄掠，很得百姓歡迎。
光武帝聽說岑彭被刺當然生悲，遂將任貴所獻各物賜給岑彭妻子，且賜諡岑彭為壯侯。
岑彭死後，接替他的是素以殘暴好殺聞名的吳漢。
蜀地百姓將岑彭與吳漢一對比，覺得岑彭比吳漢可愛得多，後來專門在武陽為岑彭立廟祭祀。
光武帝必欲公孫述投降，就下詔書曉喻道：“勿以岑彭受害而自疑，現在只要如期歸降，就可保證家族安全；否則後悔難追！”公孫述得書後仍無降意，總要做個死皇帝。光武帝待述復報，但始終不至，乃傳諭吳漢道：“成都雖困，但尚有十餘萬守兵，不可輕敵！卿且堅據廣都勿與爭鋒，待他力屈計窮再去奮擊，自然一戰可下！”吳漢不肯依諭，竟率步騎二萬人進逼成都；公孫述不知所措，慌忙召入王延岑向他問計。王延岑說道：“男兒當死中求生，怎可束手待斃？今唯有傾資募士決一死戰。若能擊退漢兵，財物復可積聚，何足介懷？”公孫述就將金帛全部拿出來，募得敢死隊五千多人，假裝建立旗幟鳴鼓挑戰，暗地裡卻派遣奇兵繞到吳漢軍後面，吳漢只遏前敵不及後顧，竟被王延岑衝破後隊攪亂陣勢。吳漢軍腹背受敵當然潰散。吳漢被擠入水中幾至滅頂，虧得眼明手快攀住馬尾，馬識人意，徐徐將吳漢引出。
十一月，吳漢的副將臧宮軍到鹹門，公孫述命王延岑拒臧宮，自率數萬人出城大戰。吳漢使護軍高午、唐邯率精兵數萬人衝鋒陷陣。蜀兵大亂，高午持槊急進猛刺公孫述胸部，公孫述痛不可耐撞落馬下，左右抵死將公孫述救入城內。
王延岑得知公孫述負傷訊息，鳴金退回。入城見述，公孫述模糊說了數語，挨到日暮便死了。王延岑為具棺殮，草草辦就。到了翌晨，王延岑自覺無力拒守，於是開城出降。
吳漢率部入城，可是三日後突然變臉，族滅公孫述、延岑家族，“放兵大掠，焚燒宮室”，生靈為之塗炭。劉秀聽說後龍顏大怒，下詔責備道：“成都已經投降，那麼多婦孺老幼都被你們殺害，你知道有多少人為此傷心嗎?”接著又指責副將劉尚說：“你也是皇族子弟，在地方上歷練多年，難道不知道家裡有把破笤帚也要好好珍重嗎（成語“敝帚自珍”的出處）？怎麼能做出這種喪心病狂的暴行來呢？你讓朕還怎麼弔民伐罪呢？”劉秀嚴令吳漢不準重施故伎，同時讓張堪做好安民工作，禮遇那些降臣，徵辟蜀中賢士。如此恩威並施，蜀地暫時安頓下來。
吳漢雖然挨了一頓罵，但並沒有受到其他處罰。劉秀還準其回老家宛城祭祖，並賞穀米二萬斛。由此可見吳漢在劉秀心中的地位無可撼動。
劉秀為什麼對吳漢這麼好呢？中國戲劇中有個傳統劇目叫做吳漢殺妻。
劇情大概是這樣：劉秀在南陽招兵買馬，想要收復漢家江山。王莽便下令通緝劉秀。劉秀偷偷地跑到潼關，在一個飯館裡遭到刺殺，但幸好被店家和秦忠救下，之後劉秀帶著秦忠一起前往馬府。在這裡，劉秀受到馬家父女的款待。
吳漢是王莽的女婿，他妻子就是王莽的次女王曄，新朝稱“南寧公主”。吳漢一直追到馬府，綁了馬家的老爺，要他交出劉秀。這時吳漢的母親告訴吳漢王莽是殺父仇人，叫他放了劉秀並殺死自己的妻子。吳漢的母親以死相逼，在經過一番掙扎之後，吳漢答應了母親的要求。
吳漢的妻子正在庵堂裡為他祈禱，吳漢一時不忍心，錯過了好幾次機會。其實吳漢的妻子已經知道了實情，為了不影響丈夫的前途，乾脆搶過吳漢手中的劍自殺了。吳漢的母親見到這一幕之後，也選擇自盡。面對此情此景，吳漢只好縱火毀家追隨劉秀而去。
故事肯定是編的，王莽的女兒怎麼會嫁給吳漢呢？但吳漢忠於劉秀卻是真的。
吳漢屠城讓其揹負了“屠伯”的惡名，成為其一生的汙點，但此舉重創了巴蜀反漢勢力。六年後蜀地再反，吳漢再次受命平蜀，“誅其渠帥二百餘人，徙其黨與數百家於南郡、長沙而還”。至此東漢在巴蜀的統治才穩定下來，可憐數萬百姓成為權力鬥爭的犧牲品。然而一個半世紀後，治理巴蜀的諸葛亮對吳漢的評價卻很高：治世以大德，不以小惠，故匡衡、吳漢不願為赦。這是後話。
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卻說蜀地告平全軍凱旋，涼州牧竇融上表稱賀，有詔令竇融與五郡太守一同入朝。竇融既抵闕下，即繳上安豐侯涼州牧印綬。光武帝賜還侯印即日召見，賞賜恩寵無與倫比。尋拜竇融為冀州牧，竇融辭不就任。適大司空李通因病去職，由揚武將軍馬成暫行代理，不太勝任，乃進竇融為大司空；並授梁統為大中大夫。涼冀二州另行簡員鎮守。
隴蜀已平西北無事，只有盧芳偽稱劉文伯，連結匈奴烏桓常為邊患。驃騎大將軍杜茂等奉詔往討，盧芳與十餘騎逃入匈奴。後來盧芳復居高柳，遣使奉上降書，光武帝立他為代王，令他和輯匈奴。盧芳申請入朝，奉詔批准。及盧芳南至昌平，又遇朝使傳諭叫他折回。盧芳不免疑懼，又背漢投胡，不久病死。自此華夏無塵，全國統一。